MEKANISME NYERI AKUT

MEKANISME NYERI AKUT

A. HUSNI TANRA

Bagian Anestesiologi dan Unit Pelayanan IntensifFakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin

Makassar

PENDAHULUAN

Sensasi nyeri adalah hasil akhir dari suatu seri mekanisme yang kompleks dan

terintegrasi pada seluruh level sistem saraf mulai dari perifer lalu melewati medula

spinalis hingga ke struktur tertinggi yaitu otak. Nyeri merupakan sensasi yang tidak

menyenangkan dari pengalaman emosional yang dapat diinduksi oleh berbagai macam

kejadian yang dapat menimpa manusia. akibat kerusakan jaringan yang nyata atau

potensial rusak. Meski demikian, perkembangan ilmu pengetahuan kita mengenai

fisiologi nyeri pada tahun-tahun terkhir ini telah membawa kita pada terminologi lain

yang lebih relevan. (1)

Sherrington pada 1900, telah memperkenalkan istilah “nosisepsi” yakni bentuk

stimulasi yang dapat membangkitkan nosiseptor dan alur nyeri. Nosisepsi sebenarnya

merupakan alur nyeri yang dimulai dari transduksi, transmisi, modulasi, sampai persepsi

nyeri akibat adanya kerusakan jaringan atau yang berpotensi rusak.

Pada bentuk yang sederhana dari organisasi ini, nosisepsi dapat dikatakan sebagai

aktivitas elektrik, kimiawi, dan sinaptik pada neuro aferen sensorik. Pada level tertinggi

dapat digambarkan sebagai respon yang diorganisasikan pada level batang otak menuju

kardiovaskuler, hormonal, dan respon lain terhadap nyeri. Menurut Sherrington, nyeri

adalah refleks nosiseptif dengan komponen fisik. Nosiseptor adalah neuron spesifik

perifer yang responnya selektif terhadap stimulus noksius, sehingga memiliki

kemampuan untuk membedakan antara input sensorik nyeri dan bukan nyeri. (1)

ANATOMI

Saraf-saraf aferen sensorik memiliki badan sel unipolar yang berlokasi pada akar

ganglion dorsalis dan diklasifikasikan menurut ukuran serabutnya menjadi tiga grup

utama (A, B, C ). Grup A lebih jauh disubklasifikasikan menjadi empat subgrup ( Aα, Aβ,

Aγ, Aδ ) (tabel 1). Aferen sensoris yang berespon terhadap stimulus noksius meliputi

serabut bermielin berkaliber kecil ( Aδ ) atau serabut halus tidak bermielin ( C ) yang

berasal dari epidermis dan reseptif internal, termasuk periosteum, sendi, otot, dan visera.

Kebanyakan serabut Aδ dan C merupakan ujung-ujung saraf bebas. Walaupun keduanya

peka terhadap rangsang noksius, namun keduanya memiliki perbedaan, baik reseptor

maupun neurotransmiter yang dilepaskan pada presinaps di kornu posterior. Reseptor

nosiseptor Aδ memiliki kecepatan konduksi yang sangat cepat dan hanya peka terhadap

stimulus mekanik dan termal, sehingga disebut mechanothermal nociceptors . Nosiseptor

Aδ mentransmisikan “nyeri awal” yang ditandai dengan sensasi deskriminatif yang dapat

dilokalisir dan berlangsung hanya pada saat stimulus diberikan. Sedangkan serabut C

dengan kecepatan konduksi lambat peka terhadap stimulus noxious, yang meliputi

mekanik, termal, dan kimiawi. Oleh karena itu serabut C disebut juga sebagai polymodal

nociceptors. Nosiseptor ini memediasi sensasi “ nyeri kedua “, yang digambarkan sebagai

sensasi difus, menetap, dan membakar yang lambat dirasakan dan berlangsung setelah

stimulus diakhiri. (2)

Serabut Aδ memasuki kornu dorsalis melalui akar dorsalis dan traktus Lissauer’s ,

berakhir predominan pada lamina I Rexed’s ( zona marginal ), II ( substansia gelatinosa ),

V ( nukleus proprius ), dan X ( kanalis sentralis ). Sama halnya, serabut C memasuki

kornu dorsalis bersinaps dengan second-order neurons, di lamina I,II, dan V. Tidak

seperti serabut Aδ, lebih dari 30% serabut C memasuki kornu dorsalis melalui akar

Saraf-saraf aferen primer menghasilkan satu atau lebih asam amino eksitasi

( EAAs ) seperti glutamat dan aspartat, atau neurotransmiter peptida, yang meliputi

substansi P, neurokinin, calcitonin gene-related peptide ( CGRP ), cholecystokinin

( CCK ), somatostatin, dan bombesin. EAAs memediasi depolarisasi cepat durasi pendek

dari second-order neurons. Sebaliknya, neurotransmiter peptida menghasilkan

depolarisasi tertunda dan berlangsung lama. Neurotransmiter yang dilepaskan oleh Aδ di

presinaps adalah glutamat, sedangkan serabut C selain melepaskan asam glutamat juga

substansi P (neurokinin) yang merupakan polipeptida. (4,5)

Kornu Posterior

Kornu dorsalis adalah sebuah pusat organisasi yang lebih tinggi dari suatu

konvergensi saraf dan berbagai proses yang melibatkan transmisi noksius dan modulasi.

Termasuk di dalamnya ujung-ujung terminal serabut saraf aferen primer ( first-order

neurons ) dan sel-sel penerima dimana axon-axon ini bersinaps ( second-order neuron ).

Second-order neuron berperan dalam mengintegrasikan input aferen, mempengaruhi

fasilitasi dan inhibisi dari interneuron dan proyeksi saraf desending. Kemampuan yang

secara simultan memproses stimulus noksius dan non-noksius ini mendukung teori gate

control dari modulasi nyeri yang digambarkan oleh Melzack dan Wall. (2,4)

Second-order neuron yang ditemukan pada kornu dorsalis memiliki dua tipe,

yaitu nociceptive-specific neurons ( NS ) ( yang berespon ekslusif terhadap impuls

nosiseptif dari Aδ dan serabut C ) dan wide dynamic range neurons ( WDR ) ( yang

berespon terhadap kedua stimulus noksius dan non-noksius ). Pada level dermatom

neuron WDR menerima input aferen dari kulit, otot, sendi, nosiseptor veseral, yang

menyebabkan fenomena konvergensi organ dan nyeri alih. Stimulasi frekuensi rendah

dari serabut C menyebabkan meningkatnya perangsangan neuron WDR secara gradual

sampai mencapai titik yang mendekati perangsangan kontinus, yang disebut fasilitasi

sentral atau“wind-up”, yang memperbesar transmisi aferen (Gbr.1) . Penelitian saat ini

menyatakan bahwa reseptor N-methyl-D-aspartic acid ( NMDA ) bertanggung jawab

dalam “wind-up”(20). Tidak seperti reseptor α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole

propionic acid (AMPA ), yang diaktivasi oleh EAAs dan menghasilkan depolarisasi

cepat, aktivasi reseptor NMDA lebih komplit, memerlukan adanya glutamat endogen

agonis, glisin, dan perpindahan Mg2+-dependent channel block. Gabungan antara

glutamat dan peptida algesik ( neurokinin atau takikinin ), termasuk substansi P, dan

neurokinin A mampu menggeser blokade Mg2+-dependent, menghasilkan suatu

depolarisasi lambat dan lama dari second-order neuron. (2,6)

Akson-akson dari NS dan WDR dapat pula bersinaps melalui internuncial

neurons dengan sel-sel kornu ipsilateral anterolateral ( preganglionik saraf simpatis )

atau neuron somatomotor, atau menyebar langsung ke batang otak, otak tengah, dan

thalamus melalui traktus spinothalamik dan spinoretikular.

Gambar 1

Jalur asending

Beberapa traktus spinal asending terlibat dalam transmisi nosiseptif dari kornu

dorsalis ke target-target supraspinal, yang meliputi traktus spinotalamikus, spinoretikular,

spinomesensefalik, sistem post sinaptik spinomedulari kornu dorsalis, dan sistem

multisinaptik propriospinal asending. Dari semua sistem ini, traktus spinotalamikus

merupakan jalur terpenting dari transmisi impuls nosiseptif. Second-order neuron pada

lamina I dan V menyebar langsung ke talamus lateral dan medial. Traktus spinotalamikus

dibagi menjadi dua yaitu : traktus neospinotalamikus dan paleospinotalamikus. Traktus

neospinotalamikus terdiri atas second-order neuron kornu dorsalis yang diproyeksikan ke

talamus lateral (neotalamus), yang membawa impuls nosiseptif langsung ke korteks

somatosensoris. Traktus ini berperan dalam melokalisir dan mendiskriminasikan

informasi nosiseptif, dan responnya berupa penarikan diri dari stimulus noksius.

Sebaliknya, traktus paleospinotalamus menuju ke sistem aktivasi retikular,

periaquaduktal, hipotalamus,dan paleotalamus (talamus medial). Paleotalamus tidak

mengatur somatotopikal, dan sel-selnya diproyeksikan ke korteks frontal dan limbik.

Impuls nosiseptif yang diproyeksikannya menyebabkan respon sirkulasi, respirasi,

endokrin, dan respon emosi. (2)

Kontrol Nyeri Desending

Aktivitas nosiseptif di medula spinalis dan jalur asending dimodulasi oleh

beberapa pusat yang lebih tinggi, yaitu koteks serebri, hipotalamus, talamus, dan batang

otak ( periaquaduktal, nuklei raphe,locus coeruleus/subcoeruleus ). Batang otak/midbrain

nuclei, yang menyediakan kontrol nyeri desending, juga berperan sebagai penerus sinaps

ke korteks, hipotalamus dan talamus. Akson-akson eferen dari periaquaduktal

diproyeksikan ke formasio retikularis medula kemudian bersinaps di kornu dorsalis untuk

menghambat second-order neuron NS dan WDR . Terdapat beberepa neurotransmiter

penting pada periaquaduktal yang memodulasi aktivitas nosiseptif, yaitu opioid endogen

(enkefalin, endorfin, dinorfin), γ-aminobutiric acid (GABA), dan norepineprin. Dalam

kornu dorsalis medula spinalis, opioid endogen, baik yang berasal dari neuron desending

atau dari interneuron lokal, mempengaruhi aktivitas dari first dan second-order neuron.

Opioid menghambat pelepasan kalium substansi P dan glutamat dari neuron aferen

primer (21), dan efeknya dihilangkan oleh nalokson. Oleh karena 70% reseptor opioid (μ)

terdapat pada ujung terminal neuron aferen, maka efek utamanya adalah menghambat

pelepasan neurotransmitter algesik presinaptik. Sedangkan efeknya pada post sinaptik

adalah menekan sel-sel second-order WDR dan NS. (2,4)

PATOFISIOLOGI

Nyeri pascabedah merupakan prototype nyeri akut. Penanganan nyeri pascabedah

yang tidak adekuat akan berakibat buruk pada hasil pembedahan (tabel 2). Setelah insisi

dan diseksi luas atau manipulasi viseral, berbagai respon sering menimbulkan perubahan

patofisiologi yang dapat berakibat buruk setelah operasi, khususnya pada pasien-pasien

dengan resiko tinggi. Perubahan-perubahan ini meliputi :

· Perubahan neurohumoral dalam mempersepsi nyeri pada tempat atau daerah luka,

yang disebut sensitisasi perifer.

· Perubahan fungsi sinaps dan proses nosisepsi dalam kornu dorsalis medula

spinalis.

· Respon neuroendokrin yang memediasi hiperglikemia dan keseimbangan nitrogen

negatif.

· Aktivasi simpatoadrenal, mengakibatkan peningkatan denyut jantung dan

tekanan darah dan penurunan aliran darah regional. (2)

Sensitisasi perifer

Kerusakan jaringan akibat suatu pembedahan selain akan menyebabkan

terlepasnya zat-zat dalam sel juga akan menginduksi terlepasnya mediator inflamasi dari

sel mast, makrofag dan limfosit. Lebih dari itu terjadi impuls balik dari saraf aferen yang

melepaskan mediator kimia yang berakibat terjadinya vasodilatasi serta peningkatan

permeabilitas kapiler sehingga terjadi ekstravasasi protein plasma. (7)

Kerusakan sel akan disertai dengan pelepasan kalium dan ion hidrogen

intraseluler dan segera terbentuk bradikinin dan 5-hydroxytryptamine (serotonin 5-HT).

Bradikinin merupakan peptida algesik poten dan aktivator fosfolipase A2-siklooksigenase,

yang menyintesis sejumlah eikosanoid, seperti prostaglandin,prostasiklin,

dan leukotrin. Bradikinin memfasilitasi nosiseptor mekanotermal serabut C dan

menyebabkan nyeri, sedangkan 5-HT, selain dapat menimbulkan nyeri, lebih

bertanggungjawab pada terjadinya edema jaringan dan peningkatan aliran darah

Prostaglandin berperan dalam memulai dan memfasilitasi impuls antidromik yang

berjalan sepanjang neuron aferen yang tersensitasi, dan memediasi pelepasan substansi P

pada terminal saraf perifer. Mediator kimia inilah yang menyebabkan sensitisasi dari

kedua nosiseptor tersebut di atas. Peristiwa ini disebut sebagai sensitisasi perifer. Akibat

perubahan sensitisasi ini maka dalam klinik, nyeri ditandai dengan gejala hiperalgesia

artinya suatu stimulus noksius yang normal menyebabkan nyeri kini dirasakan sangat

nyeri, dan allodinia, artinya suatu stimulus lemah yang normal tidak menyebabkan nyeri

kini terasa nyeri menetap walaupun stimulus sudah dihentikan. Hiperalgesia sendiri

dibagi menjadi dua kelas yaitu primer dan sekunder. Hiperalgesia primer terjadi dalam

beberapa menit setelah trauma dan ditandai dengan peningkatan sensitivitas terhadap

sentuhan, panas, dan stimulus mekanik. Berkembangnya hiperalgesia primer

berhubungan dengan penurunan ambang nyeri dan peningkatan sensitivitas nosiseptor

mekanotermal C dan Aδ. Sedangkan hiperalgesia sekunder onsetnya lambat dan

mempunyai karakter berbeda, yang mana sensitivitasnya meningkat terhadap stimulus

termal. (2,7)

Senstisitas perifer diinduksi oleh adanya perubahan neurohumoral pada daerah

jaringan yang rusak maupun sekitarnya. Jika kita ingin menekan sensitisasi perifer ini,

maka dibutuhkan upaya menekan efek mediator kimia tersebut. Upaya demikian

merupakan dasar penggunaan obat-obat anti inflamasi non-steroid ( AINS ) yang

merupakan anti enzim siklooksigenasi. (2,7,8)

AINS menghambat siklooksigenasi pada medula spinalis dan perifer, dan dengan

demikian menurunkan sintesis prostanoid dan menghilangkan hiperalgesia pada daerah

luka. Bukti yang ada membenarkan penggunaan AINS atau asetaminofen dalam

mengatasi nyeri ringan sampai sedang. Mual dan muntah setelah operasi dan kesulitan

intake oral membutuhkan pemberian AINS secara rektal atau topikal. Penggunaan secara

intravena terbatas dibandingkan ketorolak dan propacetamol, Rekomendasi penggunaan

ketorolak menurun di negara Eropa dan USA sejak terdapatnya peningkatan jumlah kasus

gagal ginjal dan insufisiensi gastrointestinal. Penelitian mendalam mengenai kedua

bentuk siklooksigenase, COX-1 dan COX-2, memberikan harapan. Hambatan pada

COX-1 mempengaruhi fungsi ginjal, integritas mukoasa lambung,dan adhesi trombosit.

COX-2 dikeluarkan setelah terjadi perlukaan jaringan dan juga berperan dalam
menigkatkan inflamasi. Uji klinis telah membuktikan efektifitas dan keamanan
penghambat COX-2 selektif. Data lain menyebutkan bahwa AINS tidak hanya berperan
pada COX-1 dan COX-2 namun jaga menghambat transmisi nuklear faktor кB yang
sangat penting dalam pelepasan gen cytokine selama inflamasi. Penghambatan кB, yang
berhubungan dengan faktor-faktor transkripsi, atau cytokine itu sendiri, berpotensi dalam
penanganan nyeri inflamasi akut dan kronik. (8)
Mekanisme sentral; hiperalgesia sekunder
Asal dan perkembangan suatu hiperalgesia sekunder sangat kompleks, meliputi
sensitisasi perifer, respon refleks multisegmental, dan perubahan proses nyeri pada sistem
saraf pusat. Impuls antidromik di dalam ujung-ujung saraf yang tersensitisasi menyokong
suatu respon inflamasi neurogenik pada daerah luka; namun demikian, aktivitas ini tidak
semata-mata bertanggungjawab dalam perubahan persepsi dan tingkah laku yang
menyertai hiperalgesi sekunder. Hardy dkk pertama kali mengusulkan bahwa informasi
nosiseptif ditransmisikan dari daerah luka ke second-order neuron spinotalamus di kornu
dorsalis. Second-order neuron-lah yang memeinkan peran modulasi yang dapat
memfasilitasi atau menghambat suatu stimulus noksius. Stimulus noksius yang
berkepanjangan pada serabut C dari seranut aferen primer akan menyebabkan perubahan
morfologi dan biokimia pada kornu dorsalis yang sulit dipulihkan. Perubahan ini disebut
sensitisasi sentral atau “wind up”. Hal ini menjadi dasar terjadinya nyeri kronik yang sulit
disembuhkan. (2,7,9)
Perubahan-perubahan lain yang terjadi pada kornu dorsalis sehubungan dengan
sensitisitas sentral adalah : pertama, terjadi perluasan reseptor field size sehingga neuron
spinalis akan berespon terhadap stimulus nosiseptif. Kedua, terjadi peningkatan besaran
dan durasi respon terhadap stimulus yang lebih dari ambang potensial. Terakhir, terjadi
pengurangan ambang batas stimulus yang secara normal tidak bersifat nosiseptif akan
mentransmisikan informasi nosiseptif. Perubahan ini bermanifestasi sebagai hiperalgesia
sekunder, allodinia, refleks-refleks fleksi multisegmental (splinting dan spasme otot), dan
perubahan-perubahan tonus simpatis dan perfusi regional. (9)
Aktivasi reseptor NMDA merupakan tahap penting dalam menginduksi dan
memaintenanse sensitisitas sentral. Aktivasi reseptor ini dapat mempengaruhi plastisitas

saraf spinal. Perubahan sruktur dan fungsi ini dimediasi oleh perubahan fluks kalsium
intraneural, pembentukan nukleotida dan kinase second mesenger, induksi gen, produksi
protein c-fos, aktivasi nitric oxide synthase, dan pelepasan nitrit oksida. Oleh karenanya
neuroplastisitas yang diinduksi oleh trauma menyebabkan suatu potensiasi jangka
panjang dari aktivitas sinaptik. Potensiasi jangka panjang ini mengakibatkan persepsi
nyeri yang terus menerus dan lama, bahkan setelah luka telah sembuh. Timbullah
hiperalgesia persisten dan nyeri kronik. (2,9)
Dengan demikian antagonis NMDA tentunya dapat menekan respon ini. Ketamin,
penyekat reseptor NMDA, dengan jelas dapat mengurangi kebutuhan opioid bila
diberikan sebelum operasi. Dekstrometorfan, obat penekan batuk, dapat menjadi
alternatif lain karena penelitian menunjukkan bahwa dekstrometorfan juga merupakan
penyekat NMDA. (7,10,11)
Dewasa ini perhatian selanjutnya juga tertuju pada NO dan peranannya dalam
proses biologik. Sejumlah bukti telah menunjukkan peranan NO pada proses nosiseptif.
Produksi NO terjadi secara sekunder dari aktivasi reseptor NMDA dan influks Ca. Ca
intraseluler akan bergabung dengan calmodulin menjadi Ca-calmodulin yang selanjutnya
akan mengaktivasi enzim NOS (Nitric Oxide Syntase) yang dapat mengubah arginin
menghasilkan sitrulin dan NO (Nitric Oxyde) dengan bantuan NADPH sebagai co-factor.
Dalam keadaan normal, NO dibutuhkan untuk mempertahankan fungsi normal sel.
Namun, dalam jumlah yang berlebihan, NO dapat bersifat neurotoksik yang akan
merusak sel saraf itu sendiri. Perubahan yang digambarkan di atas, terjadi seiring dengan
aktivasi reseptor NMDA yang berkelanjutan. Dengan demikian, obat-obat yang dapat
menghambat produksi dari NO akan mempunyai peranan yang penting dalam
pencegahan dan penanganan nyeri. (7,10,11)

Kepustakaan

1. Sarantopoulos, C. Pain Pathways and Mechanism. In Stephen E.Abram (ed.).

Pain Madicine the Requisites in Anesthesiology. Mosbay Elsevier,Inc.,2006 : 1-17

2. Sinatra, R.S.,The Anatomy and Pathophysiology of Pain. In Problems in

Anesthesia: Management of Acute Pain, Vol 10, No.1, Lippincott-Raven

Publisher, Philadelphia, 1998: 8-22.

3. Filds HL, Basbaum AI, Endogenous pain control mechanism. In : Wall PD,

Melzack R,eds. Textbook of Pain. NY: Churchill Livingstone, 1989:206-17.

4. Yaksh TL,Malmberg AB. Central pharmacology of nociceptive transmission. In:

Melzack R, Wall P,eds. Textbook of Pain. NY: Churchill Livingstone, 1994 :165-

200

5. Thompson SW, Woolf CJ. Primary afferent-evoked prolonged potentials in spinal

cord and their central summation: role of NMDA reseptor. In : Bond MR,

Charlton JE, Woolf CJ,eds. Proceedings of 6th World Congress on Pain.

Amsterdam: Elseiver: 1991.

6. Dickenson AH. Spinal cord pharmacology of pain. Br J Anaesth 1995; 75:193-

200.

7. Tanra A.Husni. Nyeri pascabedah dan penglolaannya. In: Majalah Anestesia &

Critical Care,Vol.23 No.2, IDSAI. 2005: 152-8

8. Carr DB, Goudas LC. Acute pain. In: Pain. Departement of Anesthesia and

Medicine, Tufts University School of Medicine, New England Medical Center,

Boston USA, Lancet, 1999: 2051-58

9. Woolf CJ, Chong MS. Preemtive analgesia: treating postoperative pain by

preventing the establishment of central sensitization. Anesth Analg 1993; 362-79

10. Rabah DM, Fabrizio MD. Posoperative pain : current management consepts.Cited

at

http://www/centuro.com/be_core/content/journals/u/data/2003/0801/postpain.html

11. Song SO, Carr DB. Pain and memory. In: Pain Clinical Updates, Vol VII (1).

IASP. 1999.